מאת ד"ר שקד לב ארי, מומחית באונקולוגיה קלינית, ראש מעבדת הנתונים ורופאה בכירה במכון אלה למלבאום, שיבא

קרצינומה של תאי קשקש עוריים (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cSCC) הוא סרטן העור השני בשכיחותו, עם שכיחות עולה ברחבי העולם, במיוחד באזורים עם חשיפה גבוהה לשמש כמו אוסטרליה וניו זילנד [^2][1] וכמובן בישראל. בעוד שרוב ה-cSCC נרפאים על ידי ניתוח או הקרנות, מיעוט משמעותי מהחולים מפתחים מחלה מתקדמת שלא ניתנת לניהול על ידי טיפולים מקומיים אלו [1]. עבור אנשים אלה, טיפולים מערכתיים אימונותרפיים - במיוחד מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) כגון Cemiplimab או Pembrolizumab שינו את נוף הטיפול.

מהו Cemiplimab?

Cemiplimab הינו מעכב PD-1, מאושר על ידי ה-FDA עבור קרצינומה מקומית מתקדמת וגרורתית של cSCC שאינה ניתנת לטיפול באמצעות ניתוח או הקרנה. ניסויים קליניים מדווחים על שיעורי תגובה אובייקטיביים (Objective Response Rate, ORR) של 43-51%, עם תגובות מתמשכות ואיכות חיים משופרת [3]. מחקרים מהעולם האמיתי מאשרים יעילות בחולים מבוגרים, מדוכאים חיסוניים או חולים נלווים. תופעות לוואי ניתנות לרוב לניהול/ אירועים חמורים הם נדירים. Cemiplimab מראה הבטחה גם בהגדרות ניאו-אדג'ובנטיות, ומחקרים קליניים שואפים לחדד את האינדיקציות ולשפר את התוצאות באוכלוסיות מיוחדות ^[3].

מהו cSCC מתקדם?

cSCC מתקדם מתייחס לגידולים מתקדמים מקומית (לא ניתנים לריפוי ע"י הסרה בניתוח או באמצעות קרינה) או גרורתי (מתפשטים לבלוטות לימפה או לאיברים מרוחקים). גורמי הסיכון כוללים גיל מבוגר, חשיפה כרונית לשמש ודיכוי חיסוני (למשל, מושתלי איברים, חולים המטולוגיים או מדוכאי חיסון). cSCC מתקדם קשור לפרוגנוזה גרועה יותר, עם הישרדות חציונית היסטורית בסביבות 15 חודשים לפני הופעת האימונותרפיה המודרנית ^[2].

 יעילות ותוצאות במחקרי עולם אמיתי (Real World Data)

Cemiplimab הוא מעכב PD-1 - סוג של אימונותרפיה המסייעת למערכת החיסון לזהות ולתקוף תאים סרטניים. זו הייתה התרופה הראשונה שאושרה רגולטורית עבור cSCC מתקדם ^[1]. ניסויים קליניים ומחקרי עולם אמיתי הראו בעקביות ש-cemiplimab יעיל:

• מחקר ספרדי רב מרכזי שכלל 83 מטופלים, הראה כי שיעור התגובה הכולל (ORR) היה 56.6%, כאשר 33.7% השיגו תגובה מלאה (Complete Remission, CR) ו-22.9% תגובה חלקית (Partial Response, PR). שיעור בקרת המחלה (Disease Control Rate, DCR) היה 73.5%. הזמן החציוני לתגובה היה 17 שבועות. חשוב לציין, שיעורי התגובה לא היו שונים באופן מובהק בין חולים בעלי יכולת חיסונית למטופלים מדוכאי חיסון. עם זאת, המצאות גרורות מרוחקות ומצב תפקודי ירוד (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG 2-3) היו קשורים לתוצאות פחות טובות ^[1].
• מטא-אנליזה של מחקרי עולם אמיתי שכללה 920 מטופלים, הראתה ששיעור ה-ORR המצטבר היה 54% וה-DCR היה 68%, מה שמאשר את היעילות של Cemiplimab באוכלוסיות רחבות יותר. מטא-אנליזה זו סיכמה נתונים מ-12 מרכזים שונים בין השנים 2019-2022 והיא כללה גם מטופלים מדוכאי חיסון הסובלים ממחלות המטולוגיות או מושתלי איברים, שלעתים קרובות לא נכללים בניסויים קליניים ^[1].
• מחקר רב-מרכזי אוסטרלי הראה בקרב 286 חולים (גיל חציוני 75), שיעורי תגובה כוללת של 60% (27% CR, 33% PR). ההישרדות הכוללת לשנה אחת הייתה 78%, וההישרדות ללא התקדמות (Progression Free Survival, PFS) הייתה 65%. דיכוי חיסוני ומצב תפקודי ירוד (ECOG-PS) היו קשורים לשיעורי תגובה נמוכים יותר והישרדות, אך רבים עדיין הרוויחו מהטיפול [2].

מה לגבי נתוני עולם אמיתי בקרב קשישים?

מרכז הסרטן Peter MacCallum ערך מחקר רטרוספקטיבי בנתוני עולם אמיתי על 53 חולים בני 70≤ עם קרצינומה עורית מתקדמת (CSCC), שטופלו במעכבי נקודת ביקורת חיסונית, בעיקר Cemiplimabי^[4]. המחקר, הגדול מסוגו בקבוצת גיל זו, דיווח על ORR של 57%, עם OSי(Overall Survival) של 12 חודשים ו-PFS של 63% ו-41% בהתאמה. הרעילות הייתה ניתנת לניהול, ללא מקרי מוות הקשורים לטיפול. מצב תפקודי, לא גיל או תחלואה נלווית, היה המנבא העיקרי של התוצאה, ותמך באימונותרפיה כאפשרות ריאלית עבור חולי cSCC מבוגרים נבחרים.

במחקר נוסף שכלל 50 מטופלים קשישים (גיל חציוני 83) עם cSCC,י Cemiplimab הראה ORR קליני של 42% והישרדות חציונית ללא התקדמות (median PFS) של 20.8 חודשים. תופעות לוואי היו נדירות ומתונות, מה שמאשר את סבילות הטיפול. הגיל לא היה קשור לתוצאות גרועות יותר, אך גרורות מרוחקות ניבאו באופן מובהק הישרדות כוללת (OS) גרועה יותר ^[5]. תוצאות אלו מדגישות את היעילות והבטיחות של Cemiplimab בחולים מבוגרים שכמובן סובלים מתת-ייצוג במחקרים קליניים פרוספקטיביים. התוצאות תומכות בשימוש בו מעבר לאוכלוסיות ניסוי מבוקרות בטיפול מתקדם בסרטן העור.

מה לגבי בטיחות ותופעות לוואי?

Cemiplimab וגם Pembrolizumab בדרך כלל נסבלים היטב: במחקר הספרדי, 12% מהמטופלים הפסיקו את הטיפול עקב רעילות ו-10.8% חוו תופעות לוואי חמורות (דרגה 3-4), כגון עייפות, דלקת ריאות או עלייה באנזימי כבד. לא יוחסו מקרי מוות ל-Cemiplimabי[1].

• במחקר ה-REACT-CEMI, שהוא למעשה המחקר הרב-מרכזי הראשון בבריטניה שבדק בנתוני עולם אמיתי של Cemiplimab ב-cSCC, בקרב 105 חולים, שיעור ה-ORR לאחר 12 חודשים היה 42%, עם DCR של 62%. Cemiplimab הראה פרופיל בטיחות נסבל, כאשר 19% חוו תגובות לוואי הקשורות למערכת החיסון. תוצאות אלו תומכות ב-Cemiplimab כאופציה יעילה כולל בחולים קשישים וחולים מדוכאי חיסון [6].
• במחקר האוסטרלי, 19% חוו תופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון בדרגה 2 ומעלה, אך לא היו מקרי מוות הקשורים לטיפול [2]. שיעורי תופעות הלוואי משתנים בין מחקרים ומדינות, אולי בשל הבדלים בדיווח, אך ניכר כי רוב תופעות הלוואי ניתנות לניהול.

שיקולים מיוחדים שחשוב לדעת:

• Cemiplimab יעיל גם בחולים מבוגרים יותר ובאלה עם מחלות נלוות או דיכוי חיסוני, קבוצות שאינן נכללות בניסויים קליניים. כדי לתת מענה אופטימלי ולנהל את תופעות הלוואי כהלכה, כאונקולוגים מטפלים נרצה לדעת שהמטופל מסוגל לדווח על תופעות הלוואי באופן ישיר או ע"י בן משפחה קרוב או מטפל. גיל המטופל אינו מהווה שיקול בהחלטה על התחלת הטיפול מאחר וגם מטופלים מבוגרים יכולים להרוויח בכל ההיבטים הקליניים לרבות שיפור באיכות החיים [1].
• פסאודו-התקדמות (הגדלה ראשונית של הגידול לפני הצטמקות) יכולה להתרחש, מה שעלול לגרום להפסקת הטיפול ולכן יש צורך במעקב קפדני ובדיון צוות רב-תחומי לגבי כל מטופל. במקרים מסויימים נשקול ביופסיות חוזרות ^[1].
• לרוב החולים במחקרים בעולם האמיתי היו גידולי ראש וצוואר, המשקפים את אוכלוסיית חולי ה-cSCC האופיינית, ומשקפים בעקיפין נזקי קרינת UV מצטברים ^[1][2][5].

לסיכום, מעכבי נקודת ביקורת חיסונית כמו Cemiplimab או Pembrolizumab חוללו מהפכה בניהול cSCC מתקדם, מה שמציע תקווה לחולים שהיו להם בעבר אפשרויות מוגבלות. יותר ממחצית מהחולים המטופלים חווים תגובות גידול משמעותיות ולעיתים מלאות, עם פרופיל בטיחות ניתן לניהול - אפילו בקרב מטופלים מבוגרים מאד או מושתלי אברים ומדוכאי חיסון.

למידע נוסף אנא פנו לעלון לצרכן ו\או לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות.

References:

[1] Cañueto J, Muñoz-Couselo E, et al. Efficacy and safety of cemiplimab in the treatment of advanced cutaneous squamous cell carcinoma: A multicentre real-world retrospective study from Spain and systematic review of the published data J Eur Acad Dermatol Venereol. 2024 Feb 3. doi: 10.1111/jdv.19821. Online ahead of print.

[2] McLean LS, Lim AM, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy for advanced cutaneous squamous cell carcinoma in Australia: a retrospective real world cohort study Med J Aust. 2024 Feb 5;220(2):80-90. doi: 10.5694/mja2.52199. Epub 2024 Jan 11.

[3] Mager L, Gardeen S, Carr DR, Shahwan KT Cemiplimab for the Treatment of Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Appropriate Patient Selection and Perspectives. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2023 Aug 9:16:2135-2142. doi: 10.2147/CCID.S381471. eCollection 2023.

^[4] McLean LS, Lim AM, Bressel M, Thai AA, Rischin D. Real-World Experience of Immune-Checkpoint Inhibitors in Older Patients with Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Drugs Aging. 2024 Mar;41(3):271-281. doi: 10.1007/s40266-024-01095-z. Epub 2024 Mar 6.

[5] Di Lorenzo G, Michele A, et al. A Retrospective Study of Cemiplimab Effectiveness in Elderly Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Skin: Insights from a Real-Life Scenario. Oncol Ther. 2024 Mar;12(1):147-155. doi: 10.1007/s40487-023-00256-1. Epub 2023 Dec 19.

[6] Challapalli A, Stewart G, et al. Real-world evidence study on the early use of cemiplimab in the UK: REACT-CEMI (Real World evidence of advanced CSCC treatment with cemiplimab) Front Immunol 2024 Jul 12;15:1408667. doi: 10.3389/fimmu.2024.1408667. eCollection 2024.